В центре этого анимационного сериала, необычная компания. Серьёзный не по годам мальчик Дядя Фёдор, его младшая сестра Вера Павловна и её необычный питомец, загадочный зверёк-грызун по имени Тама-Тама, вместе с двумя говорящими, но не менее проблемными друзьями, котом Матроскиным и псом Шариком. Они живут в деревне Простоквашино, где время будто застыло в уютном и размеренном ритме. Казалось, этот привычный уклад ничто не сможет поколебать: каждое утро начинается с дегустации Матроскиным свежего молока от его любимицы, коровы Мурки, а Шарик при любой возможности пропадает в окрестных лесах, увлёкшись современной "фотоохотой" на редкую дичь, снимки которой он теперь выкладывает в интернет. Дядя Фёдор навещает друзей при каждой возможности, и тогда их мужская компания весело и шумно проводит время, наслаждаясь предсказуемостью и стабильностью. И когда всем уже стало казаться, что так будет всегда, внезапно всё изменилось. Привычный порядок вещей рухнул с появлением одной маленькой девочки, родной сестры Дяди Фёдора, которую зовут Вера Павловна. Её появление вносит сумятицу в размеренное существование обитателей Простоквашино. Детская непосредственность, любопытство и неугомонный характер новой жительницы переворачивают устоявшийся быт с ног на голову.